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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
国是访问｜连续五年参加最重要的“中国之约”，这家外企被“谁”吸引？******
文/张文晖
第五届中国国际进口博览会即将于11月初开幕。
作为进博会的“老朋友”，施耐德电气已经连续五年参展。“进博会已成为施耐德电气最为重要的‘中国之约’。”施耐德电气全球执行副总裁、中国区总裁尹正对中新社国是直通车表示。
国际市场环境复杂多变，叠加疫情带来更多不确定性，并未动摇施耐德电气对华投资的信心。在接受中新社国是直通车采访时，尹正强调施耐德电气将不断深化在华布局，持续赋能中国产业走向高质量发展。
是什么吸引着这家老牌外企？本届进博会又将带来哪些亮点？
访问实录摘要如下：
中国市场吸引力不减
国是直通车：进入中国35年来，是什么让施耐德电气不断强调要“深耕中国”？
尹正：施耐德电气近年来不断增加在华投资，尤其是本地研发投资。对施耐德电气来说，中国市场拥有三大吸引力：
首先是市场的吸引力。中国是世界第二大经济体，具有广阔的发展前景。当前，中国产业正迈向数字化和可持续的双转型，对于绿色创新产品、数字化技术和低碳解决方案的市场需求巨大；
其次是产业链的吸引力。中国的产业链门类齐全、完善，在国内找到质量好、高性价比的供应商，比在其他任何区域都容易，我们在中国已实现90%以上的本土采购率；
第三是创新的吸引力。中国有良好的创新环境和人才资源，已成为施耐德电气的全球四大研发基地之一和创新的源泉。
同时，中国坚持开放，持续改善营商环境，加大知识产权保护力度，完善配套措施。从国家到地方，中国整个产业布局和吸引外资的策略一直在升级，这些都促使施耐德电气坚定在中国长期发展的信心。
始终秉持多元本土化
国是直通车：施耐德电气投资中国并取得成效的“奥秘”是什么？
尹正：长期以来，施耐德电气始终秉持多元本土化战略，与中国社会、经济和产业共同成长。施耐德电气在中国投资取得成效，离不开不断强化的本土能力，包括人才、研发、供应链、朋友圈四个方面。
本土化人才方面，施耐德电气充分赋能本地团队和培养本土人才，中国区的最高决策团队全部由本土人才组成。同时，中国培养的人才也开始承担全球管理职责，我们从全球人才输入中国，迈入本土人才输出全球的新阶段。
本土化研发方面，中国是施耐德电气全球四大研发基地之一，拥有北京、上海、西安、深圳四大研发中心。过去五年，每年在华研发投入都增加15%以上。近三年，研发人员增长了30%，新增的研发人员中，专注于数字化研发的人员达到51%。目前，研发团队已经超过2000人，我们的中国原创绿色数字化产品也不断走向世界，中国研发从“在中国，为中国”向“在中国，惠世界”加速迈进，向全球市场输出更多中国智慧。
本土化供应链方面，施耐德电气在中国有近30家工厂和物流中心，以及1600多家本土供应商，已实现90%以上的本土采购率，可无缝衔接全球资源。同时，施耐德电气积极打造端到端绿色供应链，增强产业链竞争力。
本土化朋友圈方面，从早期的商业伙伴，到技术伙伴，施耐德电气不断拓展新兴的生态伙伴关系，并积极赋能合作伙伴向数字化和可持续转型，打造绿色的产业链和生态系统，强化本土朋友圈的力量。
未来，我们将继续聚焦“数字化”和“可持续”，并进一步提升创新等本土化能力，强化产业链、注重可持续生态圈的培育，携手中国用户共同成长，共筑高质量发展之路。
新理念、新产品，新服务、新应用
国是直通车：本届进博会上，施耐德电气将向市场展示什么？
尹正：一年一度的进博会，充分展现了中国持续扩大开放、营造良好营商环境的决心与行动，这也是施耐德电气植根中国、发展壮大的丰饶土壤。
第五届进博会上，施耐德电气将围绕“数字赋能，全程减碳”主题，以零碳城市图景为代表，通过覆盖12大行业的60大零碳应用场景，勾勒出“零碳城市”蓝图。并通过展示针对各个应用场景的零碳解决方案，全方位展示领先的数字化技术和绿色生态。
针对当前制造业面临的韧性、可持续、数字化三大挑战，绿色智能制造是制造业转型升级的必由之路，数字化技术是迈向绿色智能制造的最佳路径，也是“双转型”的加速器。施耐德电气将展示从规划到落地的完整的绿色智能制造解决方案及最新实践成果。
此外，施耐德电气还将携手生态圈伙伴，共同展示领先技术与实践成果探索更多合作机会，共同加速产业“双转型”。其中“减碳大师”计划集结各行各业的减碳先行者，搭建旨在赋能更多伙伴的平台；以及绿色能源管理方面的一系列解决方案与成功案例等。
我们期待通过进博会这一平台，携手更多中国伙伴加快数字化和绿色低碳的双转型，合力推进双碳目标加速落地。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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